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肝脏及肝内胆管-肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)

  来源:影像园  作者:病理学 【复制分享】【讨论-纠错】【举报

【定义】 一种起源于肝细胞的恶性肿瘤。最常见的病因学因素包括病毒性感染(HBV、HCV),饮食性黄曲霉素B1的摄入以及慢性酗酒。
【流行病学】 原发性肝癌(PLC)是主要的全球大众性健康问题。1990年,新发病例总数估计男性为316∶300,女性为121∶100,占所有恶性肿瘤(不包括皮肤癌)的7.4%(男性)和3.2%(女性)。肝细胞癌(HCC)是PLC最常见的组织学类型。癌症人口登记显示,HCC作为PLC的组织学类型所占比例变化相当大,但超过登记的一半,>70%。<40%的地区少见,比如泰国孔敬府,由于肝吸虫(麝猫后睾吸虫)感染的流行,肝内胆管癌更多见。由于受可获得组织学资料的限制,以下的流行病学调查虽基于PLC,但可能很大程度反映的是HCC的发病率和死亡率。

〖地理分布〗男性年龄标准化发病率(ASIR,以世界人口标化)>20.1/10万的高风险地区有撒哈拉以南、南非、东亚和美拉尼西亚。ASIR<3.2的低风险地区有北美洲、南美洲、南亚-中亚、北欧、澳大利亚和新西兰。因此,发展中国家的疾病负荷更重,占全球比例>80%。尽管男性发生PLC的风险明显高于女性,但PLC的地理分布男女基本类似。PLC风险的地理差异在相同的人群和环境中也很明显。p4y影像园XCTMR.com

HCC发病率和死亡率的地理差异可归因于对HCC风险因素暴露的水平不同:发展中国家主要是乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染和黄曲霉素,发达国家则为吸烟和酗酒。在日本,年龄标准化死亡率(ASMR,以世界人口标化)的地区差异反映了抗丙型肝炎病毒(抗-HCV)的血清阳性率。

〖时间趋势〗在过去的20年里,大多数国家的发病率维持不变或有所下降。然而在日本和意大利却有所上升,尤其是男性。人群中流行危险因素的改变,以及诊断技术和疾病分类的改变,都在一定程度上影响了疾病的发病率。p4y影像园XCTMR.com

〖年龄和性别分布〗不同地区年龄特定发病率有明显差异。中国启东和香港是HBV相关的HCC的高危人群。他们的曲线特征在20~34岁呈直线上升;40岁时启东的曲线变得平稳。日本大阪是高危区,而意大利瓦雷泽是低-中等风险地区;这些人群中大约70%的HCC与慢性HCV感染有关。他们的发病率在年龄大些的患者增高,在55~59岁时显示相对高的发病率。美国白人的曲线(SEER数据)代表了这两组低风险人群。男性总是比女性更多受累,但男女之比>3的年龄特定发病率,明显出现在HCC高发的人群中。p4y影像园XCTMR.com

【病因学】 HBV、HCV或两者的慢性感染是全球HCC最常见的病因。在西方南部,酒精导致的肝损伤是肝硬化的第一位病因,且是HCC最重要的风险因素。在中国南部和撒哈拉以南的非洲,饮食摄入高含量黄曲霉素可能是一种特殊的环境危险,尤其是在HBV慢性感染的个体。其他的外源性因素包括离子负荷、长期使用口服避孕药和高剂量促蛋白合成类固醇。肝硬化的发展,尤其是在与遗传性疾病如α-抗胰蛋白酶缺乏症或血色病相关时,患者发生HCC的风险显著升高。
当病因学风险因素共同存在时HCC的发生风险升高,如HCV感染和酗酒,或HBV感染和接触黄曲霉素。

〖肝硬化〗HCC主要的临床风险因素是肝硬化,明显独立于其病因学。约70%~90%的HCC发生于有大结节型肝硬化的患者,其特点为大小不等的大结节(直径可达数厘米),内有汇管区和输出静脉,结节被宽而不规则的结缔组织和瘢痕所分隔。大结节和大-小结节混合型肝硬化是由病毒性肝炎、代谢性疾病和中毒性肝损伤引起的典型或相关改变。小结节性肝硬化由约3mm的均一结节组成,缺乏典型的肝结构,不含有中央静脉。常是酒精性肝病、血色病和胆汁性肝硬化后期可见到典型的病变。p4y影像园XCTMR.com

〖乙型肝炎病毒(HBV)〗HBV是一种小DNA病毒,属于称为肝DNA病毒属的亲肝DNA病毒组。HBV由一个外壳[主要由乙肝表面抗原(HBsAg)组成]和内核[核蛋白壳,内含乙肝核心抗原(HBcAg)、DNA多聚酶/反转录酶和病毒基因组]构成。基因组由部分为双链环绕的DNA分子组成,约有3200个碱基对,具有已知的序列和遗传组成。最近几年,在HBV感染的患者中检测到一些发生病毒基因和遗传调节元件突变的HBV变种。流行病学研究令人信服地表明,HCC发生与慢性HBV感染密切相关。在慢性HBV感染个体的HCC发病率比无感染者高约100倍,而出生时即感染HBV的男性HCC发病的风险接近50%。由于尚不明了HBV诱导的肝癌发生的完整的分子机制,仍缺乏明确的证据证明HBV的直接致癌作用。尽管如此,至少3点证据支持HBV在HCC发生中的直接作用:①HBV DNA整合到HCC的染色体DNA中;②HBV-X基因在HBV相关的HCC发病机制中的角色——特定的结合并使p53失活;③慢性肝炎感染的动物模型中HCC的发生。此外,随着HBV疫苗的使用HCC的发病率下降,明确的支持其病因学作用。与单独的HBV感染相比,慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染不会增加HCC发生的危险性,但从HDV到HCC发生的潜伏期为30~40年,单独的HBV感染则为30~60年。p4y影像园XCTMR.com

〖丙型肝炎病毒(HCV)〗HCV是一种有极性的单链RNA基因组,长约10kb,编码1个由3010~3033个氨基酸组成的单一多聚蛋白。从5'- 3'翻译后直接产生结构蛋白C(RNA结合核壳蛋白)、E1和E2外壳蛋白和非结构蛋白NS1~5,包括RNA依赖的RNA多聚酶。p4y影像园XCTMR.com

当HCV基因组被克隆出来时已证实,不同区域分离出来的病毒有显著的遗传异质性。序列比较显示,至少有6种不同的HCV基因型。尽管在HCV基因组的所有区域都发现有突变,但外壳蛋白基因E1和E2似乎尤其易变。在慢性HCV感染中,突变率为每年每1000个碱基中有1~2个核苷酸。这个突变率比HBV高约10倍。一些HCV基因型可能比其他的与HCC发生关系更密切。
在患者组群研究中发现,15%~80%的HCC患者有抗HCV抗体。在日本、意大利和西班牙,HCV似乎是HCC主要的病因,而在南非和台湾则扮演次要的角色。典型的HCV相关HCC在感染后20~30年发生,普遍发生在肝硬化之后。迄今没有证据表明,HCV整合到细胞基因组或在HCC分子发病机制中有另外的直接作用。更合理的解释是,HCC的发生是通过HCV诱导的慢性肝损伤,再发展为纤维化和肝硬化。

〖酒精〗在西方人群中,酒精诱发的肝损伤是慢性肝病和肝硬化的主要原因,并且是HCC最重要的危险因素。尽管个体易感性差异明显,但日饮用酒精量女性>50g、男性>80g被普遍认为足以诱发肝硬化。滥用酒精患者和合并其他原因肝病(如慢性HCV感染)有更高的风险发展为HCC。p4y影像园XCTMR.com

〖黄曲霉素B1(AFB1)〗AFB1在人和多种动物是一种潜在的致癌物质,是由寄生霉菌和黄曲霉菌所产生的,在热带国家的湿热环境下特定地污染谷物尤其是花生。饮食摄入高水平的黄曲霉素是一种明显的环境危险因素,尤其是在合并慢性HBV感染时,发生HCC的风险升高超过50倍。p4y影像园XCTMR.com

AFB1是由细胞色素P450酶合成其活化态,AFB1-5,9-氧化物共价结合细胞大分子。N7位点的鸟苷酸DNA反应优先在TP53肿瘤抑制基因第249密码子产生G:C>T∶A的突变,导致了精氨酸替换丝氨酸。在中国南部和撒哈拉以南非洲两个地区,食物AFB1污染水平最高,HCC中这一突变率>40%,并能在癌前病变和HCC患者血清DNA中检测到。在食物AFB1水平非常低甚至无法检出的地区,也很罕见或缺乏密码子249的易位突变。
【临床特点】

〖症状和体征〗p4y影像园XCTMR.com

大多数HCC患者既往或现在有不同原因的慢性肝病史。发生HCC的临床危险因素主要是肝硬化,70%~90%的肝硬化发生于大结节型肝硬化。
HCC症状包括腹痛、全身不适、食欲不振、消瘦、恶心呕吐。症状是由基础慢性肝病或肝硬化及其并发症或HCC本身所引起的。HCC患者最常见的临床体征是肝大、腹水、发热、黄疸和脾大。
实验室检查结果取决于基础肝病,可导致各种肝酶的升高,如天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素。但这些实验室参数并非是HCC特异的。甲胎蛋白(AFP)水平明显>500ng/ml或持续升高,但<100ng/ml,强烈提示HCC。不过并非所有的HCC患者的AFP都升高,而且在无HCC的肝病患者也可检测到AFP升高。此外,在HCC发展的早期阶段,AFP水平与临床HCC分期也无密切关系。因此,AFP水平需要与其他临床症状和体征、影像学相结合进行个体化的解释。另一种HCC特异的标记物去-γ-羧基凝血素(DCP),与AFP价值大致相当。
HCC患者偶尔会出现副肿瘤综合征,包括红细胞增多症、低血糖或高钙血症。

影像学〗 p4y影像园XCTMR.com

影像学研究对诊断和定位HCC是非常重要的。实用技术包括肝腹部超声、彩色多普勒超声、CT、碘化CT、MRI、血管造影术和PET。常用的技术包括超声和CT。在大多数病例,这些能检测到HCC并进行分期。在怀疑HCC转移的患者,可以采用胸片、骨扫描或其他影像学方法加以鉴定。
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