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肝脏及肝内胆管-肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)

  来源:影像园  作者:病理学 【复制分享】【讨论-纠错】【举报

〖肝活检〗 HCC的明确诊断依赖于病变的组织学检查,尤其是在AFP阴性的患者。用22号细针超声或CT引导下经皮穿刺活检可以提供足够诊断的组织,并且出血或肿瘤沿着穿刺道种植的危险性最小。但在AFP水平明显增高而可能适于进行HCC切除或肝移植的患者,并不推荐肝活检来评价术前肿瘤细胞播散的残留风险。p4y影像园XCTMR.com

【大体观察】 HCC的大体特点随肿瘤大小和有无肝硬化而变化。总的来说,多数与肝硬化相关的HCC趋向于呈膨胀性生长,伴有纤维包膜和肿瘤内分隔,而无肝硬化的HCC趋向于呈巨块型和无包膜。不同程度的浸润性生长、门静脉瘤栓和肝内转移在进展期肿瘤很常见,并呈现不同的大体形态。少见情况下,大量的微小肿瘤结节广泛分布于肝,可能与肝硬化时的再生结节难以鉴别。
肝细胞癌偶有带蒂的。患者多为女性,肿瘤认为来自肝的副叶。经外科手术切除,预后良好。
【肿瘤播散】 HCC的一个特点是侵犯血管,尤其是门静脉。在进展期HCC的尸检中>70%的病例可见门静脉瘤栓。肝内转移多是由于肿瘤通过门静脉分支播散所致。肿瘤侵犯主要胆管临床并不常见,但在尸检中发现约6%的病例中存在肿瘤侵犯。肝外转移多为血行性的,肺是最常受累的器官。局部淋巴结转移常见,而远处淋巴结则很少累及。
【组织病理学】 HCC由类似肝细胞的肿瘤细胞组成。间质由衬覆单层内皮细胞的血窦样腔隙所组成。与正常的肝组织血窦内皮细胞不同,HCC的内皮细胞免疫组化CD34和Ⅷ因子相关抗原阳性。超微结构观察显示在内皮细胞和肿瘤细胞小梁间有基底膜样结构,基底膜样物质免疫组化层黏连蛋白和Ⅳ型胶原阳性。因此,血窦样腔隙类似毛细血管。血窦的这种表型改变称为"毛细血管化"。
在血窦样腔隙可见数量不等的免疫组化抗溶菌酶和CD68阳性的巨噬细胞,类似高分化肿瘤的库弗细胞。HCC组织结构和细胞形态变化很大,不同的结构和细胞形态常组合在一起。

〖结构类型〗p4y影像园XCTMR.com

  • 小梁状(板状) 这一型在高、中分化HCC中最常见。肿瘤细胞呈条索状排列,宽度不一,被血窦样腔隙所分隔。高分化癌呈细的小梁状结构,而去分化的时候则小梁增粗。血窦样腔隙常有不同程度扩张,在进展期HCC偶见紫癜肝样改变。
  • 假腺样型和腺泡型 HCC多呈腺样结构,常混合有小梁状结构。腺样结构多由单层肿瘤细胞所组成,其中一些腺样或腺泡样结构由癌细胞间扩张的胆小管样结构所组成。假腺体常含有蛋白样液体,通常PAS染色阳性,但黏液卡红和AB染色为阴性。可有胆汁存在。有时会出现假腺体囊性扩张,这种扩张的腺体偶尔可由厚壁小梁变性所致。总的来说,高分化癌比中分化癌的腺样结构小。
  • 实性型 血窦样腔隙不明显,呈裂隙样,使肿瘤呈实性外观。
  • 硬化型 这是少见类型,其特点为沿血窦样腔隙有明显的纤维化,伴有不同程度的肿瘤小梁的萎缩。即使在小肿瘤也能观察到。硬化型不应与胆管细胞癌或纤维板层型肝癌相混淆。类似的纤维化改变在化疗、放疗、经化疗动脉栓塞后也可出现。这种治疗后纤维化需与硬化型相区别。"硬化性肝癌"一词曾用于命名来自非肝硬化肝和与高钙血症相关的一组肿瘤,并不构成一种明确的组织病理学实体,其中一些肿瘤是肝细胞癌,而另外的是肝内(外周)胆管细胞癌。

    〖细胞学亚型〗 p4y影像园XCTMR.com

  • 多形性细胞 肿瘤细胞及核的大小、形态和染色有显著差异。常可见到奇异的多核或单核巨细胞,少见情况下可见破骨细胞样巨细胞。总的来说,多形性肿瘤细胞缺乏黏附性,无明显的小梁状结构。多形性细胞常见于低分化癌。
  • 透明细胞 肿瘤由透明胞质的瘤细胞所组成,胞质内富含糖原。该型有时候难以与转移性的肾透明细胞癌鉴别。
  • 肉瘤样变 HCC偶尔呈肉瘤样,具有特征性增生的梭形细胞或奇异巨细胞。当肿瘤由单一的肉瘤样细胞组成时,难与肉瘤如纤维肉瘤和肌源性肉瘤相鉴别。当肉瘤样形态占主要时,肿瘤称之为肉瘤样HCC。然而在很多病例,肉瘤样变见于肿瘤的一部分,并常见到小梁状HCC和肉瘤样成分的移行。肉瘤样变在反复化疗或经化疗动脉栓塞的病例中更常见,但也见于小肿瘤中。大多数肉瘤样细胞波形蛋白和结蛋白阳性,而白蛋白和AFP阴性。一些细胞细胞角蛋白也阳性。
  • 脂肪变 弥漫性脂肪变性在直径<2cm的早期肿瘤中很常见。随着肿瘤体积增加,脂肪变也随之减少,进展期肿瘤的脂肪变也相当少见。肝癌发病机制中相关的代谢异常和肿瘤早期的血供不足,提示小肿瘤中发生脂肪变的可能机制,但确切机制尚未明确。
  • 胆汁产生 偶尔可见到胆汁,多表现为扩张的小管或假腺体中的胆栓。当胆汁产生明显时,肿瘤呈黄色,甲醛固定后变为绿色。
  • Mallory透明小体存在于胞质内,形态不规则,嗜伊红,PAS染色阴性。是由中间丝聚合而成,免疫组化显示抗泛激素(ubiquitin)抗体阳性。
  • 球状透明小体小而圆,同质性,强嗜酸性胞质内小体。PAS染色阳性,Masson三色染色呈橘红色。免疫组化α-1-抗胰蛋白酶常阳性。
  • 苍白小体 位于胞质内,圆形、卵圆形或无定形,呈轻度嗜酸性。实际是在囊性扩张的内质网聚集的无定性物质,免疫组化抗纤维素原阳性。多见于纤维板层型HCC,但在普通型HCC尤其是硬化型也可见到。
  • 玻璃样包涵体 在HBsAg阳性的肿瘤患者中偶可见到。包涵体用改良地衣红、维多利亚蓝、醛复红可着色,免疫组化显示抗HBsAg抗体阳性。在肿瘤播散到门静脉或肝外转移灶时则未见到包涵体,目前认为,多数是包埋于肿瘤之中HBsAg阳性的肝细胞。

    〖纤维板层型HCC〗p4y影像园XCTMR.com

    这一型常发生于无肝硬化的青少年和年轻人。在亚洲和非洲很罕见,而在西方国家则相对多见。肿瘤细胞呈片状或小梁状生长,被成簇的透明胶原所分隔形成板层结构。瘤细胞较大,多角形胞质深嗜酸性,粗颗粒状,核仁明显。胞质的嗜酸性颗粒是由于大量的线粒体所致。常可见到苍白小体,偶尔也可显示与胆汁相关的铜染色。

    〖未分化癌〗p4y影像园XCTMR.com

    未分化癌非常罕见,占肝上皮性肿瘤的不到2%。男性多发,而无有关地理分布的资料。在好发部位、临床特点、症状、体征和诊断中,与肝细胞癌相比无差别。与HCC相比未分化癌的预后差,尚无更多的病例支持这一观点。
【分级】
按照组织学分级,HCC分为高分化、中分化、低分化和未分化4型。

〖高分化HCC〗p4y影像园XCTMR.com

这一型最常见于直径<2cm的早期小肿瘤,罕见于进展期肿瘤。病变由轻微异型和核/浆比增高的细胞组成,排列成细小梁状,常见假腺样或腺泡样结构和脂肪变。在大多数直径>3cm的肿瘤,如果存在的话,高分化癌仅在周边能观察到。

〖中分化HCC〗p4y影像园XCTMR.com

该型最常见于直径>3cm的肿瘤,肿瘤细胞排列成3个或以上细胞宽度的小梁状。瘤细胞有丰富的嗜酸性胞质、圆形的核及明显的核仁。假腺样结构也很常见,而且假腺体中常含有胆汁或蛋白性液体。

〖低分化HCC〗p4y影像园XCTMR.com

该型呈实性生长,无明显的血窦样腔隙,在大的癌巢中仅见裂隙样血管。瘤细胞显示增高的核/浆比和明显多形性,包括奇异巨细胞。低分化HCC在早期小肿瘤中相当罕见。

〖HCC的恶性进展〗p4y影像园XCTMR.com

HCC即使是在单一结节中组织学差异也很大。从组织学分级观点看,大多数直径<1cm的癌结节呈高分化癌组织的均一分布,而约40%的直径1~3cm的癌结节由2种以上类型的不同组织学分级的组织组成。较低分化的癌组织常位于中央,而高分化的癌组织则包围在外周。高分化肿瘤的区域随着肿瘤的增大而减少,当肿瘤直径达到3cm时则完全为分化差的癌组织所代替。当在高分化癌结节中的低分化区域呈膨胀性生长时,结节常呈"结节套结节"表现。
【HCC的多中心发生】
HCC常呈多发性肝内结节。HBV整合模式、染色体等位基因丢失和肿瘤抑制基因的突变失活的遗传学分析提示这些结节的多中心独立发生。这些研究显示,癌结节明显来自于门静脉瘤栓或围绕主要的大肿瘤的卫星结节,显示了肝内的转移。而当其他的结节满足下列3个标准之一时,可考虑多中心HCC:①多发性的早期小HCC,或合并的早期小HCC和经典性HCC;②上述两者或较小者外周区域存在高分化HCC;③多发性HCC,有明显不同的组织学类型。
多中心HCC与高肿瘤复发率相关,即使是在治愈性切除后,导致治疗困难和预后不佳。增生灶的存在、小细胞不典型增生、非肿瘤肝组织增生活性增高及基础肝疾病的进展是多中心HCC发生的风险因素。
【癌前病变和良性病变】

〖早期HCC和癌前病变〗p4y影像园XCTMR.com

由于影像学技术的迅速发展和广泛应用,在临床上检测出小HCC的数量增加了。肝移植已成为一种高选择性治疗肝硬化和HCC患者的常用手段。对切除肝和移植肝的研究揭示了关于早期小HCC和意义不明的结节性病变的形态学特点的新的信息。最惊人的发现是与肝硬化相关的HCC可能源自癌前病变,而高分化HCC可进一步发展为分化差的类型。

〖早期小HCC的组织学特点〗p4y影像园XCTMR.com

尽管一些小HCC显示了经典HCC的特点,但大多数直径<1.5cm,肉眼呈模糊的结节,边界不清,镜下为均一分布的高分化癌组织。细胞密度增加,核/浆比增加,染色加深(嗜酸性或嗜碱性),呈不规则的细小梁状常伴有腺泡样或假腺样结构、脂肪变。在直径<2cm的肿瘤中约40%有弥漫的脂肪变。肿瘤结节中可见很多汇管区,并可见瘤细胞侵犯。在肿瘤边缘,肿瘤细胞增生好像替代正常肝细胞(替代性生长),无包膜。这些小肿瘤可能符合肝的"原位癌"或"微浸润癌"。肿瘤不破坏周围包括肝汇管区在内的肝结构,接受门脉血供而不显示血管造影增强。与此相对,经典的HCC,即使是小的高分化的癌也显示血管增强而无门脉血供。有时可见间质浸润,但需除外血管侵犯和肝内转移。此外,这些病变是可局部治愈的,长期预后好,可临床定义为"早期HCC"。

〖腺瘤样增生(不典型增生结节)〗p4y影像园XCTMR.com

病变特点为明显增大的单个硬化结节,肝板增厚。注意到在行外科切除的HCC患者肝和移植出的硬化肝中,大多数小结节病变<1.5cm。结节有不同程度的不典型性,但缺乏明确的恶性特征。肉眼下,大多数病变呈模糊的结节,与有明确边界的高分化小HCC区别不大;几乎不可能将其与癌和大的再生性结节相区别。镜下特点为细胞密度呈中度增加,轻微不规则的小梁状生长。结节内可见较多肝汇管区,但无浸润。结节内有时可含有明显的局灶高分化癌。临床随访发现其中很多发生明确的HCC,因此认为是一种癌前病变。一些结节含有细胞密度明显增加、更加不规则的小梁状结构和较多的脂肪变的区域,具有高分化HCC的特征但病变程度不足以诊断肝癌。
这些小灶性病变称为腺瘤样增生或不典型增生结节。其他术语包括大再生性结节、增生性结节和交界性病变。
腺瘤样增生(低级别不典型结节)、不典型腺瘤样增生(高级别不典型增生)和早期HCC鉴别诊断的形态学标准仍在讨论当中,主要是由于缺乏客观的表型和基因型标记。

〖局灶性肝细胞不典型增生(LCD)〗p4y影像园XCTMR.com

  • 大细胞不典型增生肝细胞不典型增生(LCD)一词首先是由Anthony等提出的,用以描述特征性的改变,即细胞增大、核多形性、多核肝细胞,常成团出现或占据整个硬化结节。仅在1%的普通肝病患者、7%的肝硬化患者及65%的肝硬化合并HCC患者中发现有这种改变。LCD与HBsAg血清阳性有强相关性{73}。他们认为出现LCD患者有发生HCC的高风险,这种患者应进行连续AFP测定随访。
  • 小细胞不典型增生Watanabe等扩展了最初的LCD定义,包括了一种"小细胞"亚型。在小细胞不典型增生时,核/浆比增高,比例介于肝癌和正常肝细胞之间。与大细胞不典型增生相比,有正常的核/浆比。此外,大细胞不典型增生特征性的多核和大核仁在小细胞不典型增生则没有。小细胞不典型增生的细胞比大细胞不典型增生更趋向于形成小圆形的病灶。基于形态学和形态测定学研究,Watanabe等提出假说认为,男性小细胞不典型增生比大细胞不典型增生更可能是一种癌前病变。

    〖肝细胞腺瘤〗p4y影像园XCTMR.com

    一种由非常类似正常肝细胞的细胞组成的良性肿瘤,排列成板状,被血窦所分隔。大体检查腺瘤呈质软、圆形、黄褐色的肿块,常有坏死、出血和纤维化。纤维性的包膜不常见。在2/3的病例呈单一病变。当病变>1个时,建议诊断"腺瘤病"。
    腺瘤组织学上由良性形态的肝细胞组成,排列成1~2个细胞厚度的肝板。腺瘤缺乏汇管区,由动脉和静脉供给营养。在大多数病例,肿瘤细胞大小形态一致,偶尔可见轻到中度的细胞异型性。分裂象几乎没有。胞质内常见脂褐素、脂肪和透明细胞变(由于水或糖原聚集)。出血、梗死、纤维化和肝紫癜也可见到。
    小活检时鉴别诊断可能是困难的。提示肝细胞癌的特点包括分裂象、高核/浆比、肝板>2个细胞厚度。在HCC时正常的网织蛋白结构丧失,而肝细胞腺瘤时还存在。HCC使用CD34免疫染色显示典型的弥漫毛细血管化,而肝细胞腺瘤则为阴性或仅显示局灶阳性。任何导管分化的证据提示再生性病变如局灶性结节性再生(FNH)。腺瘤外周部分的肝汇管区可能混淆诊断。
    鉴别诊断时临床情况是需着重考虑的。大多数患者有已知的危险因素,尤其是使用避孕药和促蛋白合成类固醇。糖原贮积病也与此相关。腺瘤的诊断在缺乏已知病因或肝硬化时要小心,而这些情形下不典型增生结节、癌和大的再生性结节更多见。

    〖局灶性结节性增生(FNH)〗p4y影像园XCTMR.com

    一种由增生的肝实质组成的病变,被纤维分隔成小结节,可形成星状瘢痕。多数FNH病变是无症状的。梗死可导致腹痛,但很少发生肝破裂。当存在>1个的FNH病灶时,患者常有系统性异常血管生成的特征,包括肝血管瘤、颅内病变(血管畸形、脑膜瘤、星形细胞瘤)和肌性大血管发育不良。
    大多数FNH呈单发、实性、分叶状结节。肝表面的病变可能突破肝包膜。切面境界清楚,但无包膜,颜色比周围肝组织苍白。经典的FNH是由中心星状瘢痕和围绕于周围的实质小结节所组成的。尽管大多数病变的颜色比周围肝组织苍白,但存在一类较少见的毛细血管扩张型,有明显充满血液的管腔。
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