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肝脏及肝内胆管-肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)

  来源:影像园  作者:病理学 【复制分享】【讨论-纠错】【举报
组织学上,由于通常是一根具有多级分支的单一动脉提供血供,因此FNH有规则的层次结构。每个终末分支位于1mm的小结节的中央。大动脉常有中膜退行性改变和偏心性内膜纤维化。在无门静脉的纤维间质中可见动脉,而且通常无导管。常见增生的小导管,有时可很明显,通常伴有明显的慢性胆汁淤积(胆盐沉积、铜聚集)和中性粒细胞浸润。新生的FNH是小区域的增生或扩张的血窦,在更明确的FNH病变时更明显。罕见的毛细血管扩张型FNH有类似的血供,但有至少占1/4的明显扩张的血窦。
FNH的组织学鉴别诊断包括肝硬化和肝细胞腺瘤,前者分隔中含有汇管区。如果未取到导管成分,则不能做出明确的诊断。

〖结节性再生性增生(NRH)〗p4y影像园XCTMR.com

病变特点为肝内的散在小的再生性结节,与阻塞性门脉血管疾病和腺泡萎缩相关。
肝重量正常,包膜表面呈颗粒状。切面呈弥漫结节状,大多数结节约1~2mm。偶尔可有成簇的结节直径达数厘米。与周围萎缩的肝实质相比,小结节颜色更苍白。
镜下正常结构轻微扭曲,广泛的萎缩混合有众多单腺泡再生性结节。结节由正常形态的肝细胞排列成1~2个细胞宽的肝板,中央可见汇管区。萎缩区域的肝细胞小,小梁细,伴有血窦扩张。无明显的实质-间质纤维化,但可见较多小门静脉阻塞。
NRH的组织学诊断依赖于结节结构的存在和缺乏实质纤维化。当两组相邻的肝细胞分别是正常的和萎缩时,结节值得怀疑。网织蛋白染色有助于鉴别。大结节,不完全分隔或退变的肝硬化常有这种形态,尤其是在有痊愈的门静脉血栓的肝。在小活检时这些形态的肝硬化难以除外。
【遗传易感性】
几种罕见的遗传性代谢疾病与HCC的发生风险增高有关。

〖碳水化合物代谢疾病〗p4y影像园XCTMR.com

在糖原贮积症(GSD)尤其是1型,HCC可发生于先前存在的腺瘤样病变。良性和恶性肿瘤的鉴别是困难的,因为GSD相关的HCC是高分化的,而GSD相关的腺瘤常见到不典型病变("结节套结节"结构和Mallory小体)。无肝硬化表现。

〖蛋白质代谢疾病〗p4y影像园XCTMR.com

在α-抗胰蛋白酶缺乏症(A1ATD),只有男性纯合子的A1ATD有发生HCC的高风险,甚至是在无肝硬化时。此外,在成年无肝硬化伴有杂合性A1ATD-PiZ型的患者,胆管细胞癌和混合型肝细胞癌和胆管细胞癌也有较多报道。在18%~35%的伴有遗传性酪氨酸血症的患者可发生HCC。非肿瘤性肝有硬化和不典型增生。还报道,在14%的有高瓜氨酸血症的成年发生HCC,患者缺乏肝硬化。

〖卟啉代谢异常〗p4y影像园XCTMR.com

在迟发性皮肤卟啉病(PCT)中的HCC患病率为7%~47%。几乎所有的HCC发生于>50岁患有肝硬化和系统性PCT的男性。很可能还存在其他的风险因素。罕见情况下,PCT起自与HCC相关的副肿瘤综合征。其他的肝卟啉病偶尔与HCC相关。

〖慢性胆汁淤积综合征〗p4y影像园XCTMR.com

HCC可伴有肝内胆管缺如、胆道闭锁、先天性肝纤维化、Byler综合征。

〖金属贮积症〗p4y影像园XCTMR.com

遗传性血色病发生原发性肝癌的相对危险度>200。HCC常发生于肝硬化的患者,即便是在铁缺乏时。在遗传性血色病中,缺铁病灶(定义为轮廓清楚的、小叶下的、无铁的肝细胞结节或比周围实质明显减少的铁)可能是HCC的早期阶段。在威尔逊病,HCC的发生是罕见的。

〖肝血管畸形〗p4y影像园XCTMR.com

在遗传性出血性毛细血管扩张症和共济失调-毛细血管扩张症中偶有报道HCC的病例。

〖肝外遗传性疾病〗p4y影像园XCTMR.com

有几例在结肠家族性腺瘤性息肉病发生HCC的报道。偶有与神经纤维瘤病、Soto综合征和内脏反位的病例发生HCC的报道。也有报道在伴有Faconi贫血的年轻患者发生肝细胞腺瘤和HCC的报道。
【遗传学】

〖多级致癌作用中的克隆增生和亚克隆进展〗p4y影像园XCTMR.com

大多数HCC与HBV或HCV感染有关。肝细胞的克隆增生开始于肝损伤的再生;已在结节性肝硬化中鉴定出一种HBV的克隆整合模式。进展期HCC常出现"结节套结节"现象;"结节套结节"型HCC中的早期和进展期成分显示HBV的一致的整合模式。随后形成伴有明显细胞增生和血管再生的普通型的HCC。

〖TP53突变〗p4y影像园XCTMR.com

TP53肿瘤抑制基因的点突变和移码突变常发生在低暴露于黄曲霉素B1的区域。有研究发现在低分化HCC时,TP53突变最多发并聚集在Ⅳ区和Ⅴ区,而在高、中分化HCC时,较少发生并平均分布于Ⅱ~Ⅴ区。分析"结节套结节"型HCC显示,TP53突变与HCC从早期进展到更晚期相关。
在高暴露于AFB1的区域,TP53密码子249的3个核苷酸的突变是频繁的,提示一些TP53突变能作为既往暴露于致癌原的证据(见"病因学")。

〖HBV X〗p4y影像园XCTMR.com

HBV X开放读框经常整合并表达。HBV X(MLS1)能结合到p53的C端,限制其序列特异性的DNA的结合和转录活性,并抑制p53诱导的凋亡。HBV X可能广泛地影响p53的功能,因此对HCC的分子发病机制有作用。此外HBV X还限制了核苷酸的剪切修复。

〖癌基因〗p4y影像园XCTMR.com

已知的癌基因的突变激活是很少的。c-KRAS基因的点突变和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)基因的共扩增仅在3%和11%的HCC中分别检测到。
最近运用比较基因组杂交扩增,定位于11q12、12p11和14q12的序列得到的发现,也许能了解关于与肝癌发生有关的新基因的特征。

〖Wnt通路和β-连锁蛋白〗p4y影像园XCTMR.com

在wingless/Wnt通路,26%~41%的HCC可检测到β-连锁蛋白基因的突变。通过免疫组化,在所有有β-连锁蛋白突变的HCC中观察到β-连锁蛋白的核聚集。在分析的22例HCC中,在APC基因的突变聚集区都没有检测到突变。染色体1p、4q和16p的缺失与β-连锁蛋白突变的缺乏相关联,提示β-连锁蛋白激活突变累及没有染色体不稳定性的个体。

〖遗传不稳定性和等位基因丢失〗p4y影像园XCTMR.com

通过限制性片段长度多态性分析发现常见的等位基因丢失位点有1p、4q、5q、8p、11p、13q、16p、16q和17p。提供的病例中有52%检测到了16号染色体的杂合性缺失(LOH)。常见的缺失区域位于HP(16q22.1)和CTRB(16q22.3-q23.3)位点之间。这些丢失在HCC分化差、肿瘤大、有转移和未检测出的早期HCC中发生频率更高。16号染色体的LOH可能与肿瘤的侵袭性增强有关。最近微卫星标记物的进展允许进行更广泛的等位基因分析。详细的缺失定位显示,在4q35的D4S2921和D4S2930位点之间有1cM间隔的等位基因丢失,多发生于低分化和较大的HCC。这一区域的未知肿瘤抑制基因的失活可能对HCC的进展有作用。
微卫星不稳定性是除了染色体不稳定性之外的另一种遗传不稳定性。一个研究显示只有11%的HCC有复制错误,而复制错误的发生率与癌的低分化和门静脉受累明显相关。

〖细胞周期调节基因〗p4y影像园XCTMR.com

p161NK4的基因产物结合到细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4并阻止CDK4与细胞周期蛋白D形成活化复合物。由于22%的早期HCC和约2倍的进展期HCC中观察到p16蛋白的丢失,因此其丢失可能对早期和晚期肝癌发生都有作用。在缺乏p16蛋白的HCC中未观察到p16纯合缺失/突变或p16 DNA表达的丧失,提示转录后的失活。在HCC的p16基因启动子周围已观察到DNA的甲基化。
在38%的HCC中,一种普遍的CDK抑制因子p21WAF1/CIP1 mRNA的表达明显地下降。伴有TP53突变的HCC的p21mRNA的表达,明显低于野生型TP53的HCC。p21表达的调节主要依赖于HCC中的TP53。在52%的HCC中,另一种普遍的CDK抑制因子p27Kip1mRNA的表达也下降。

〖生长因子〗p4y影像园XCTMR.com

转化生长因子β(TGF-β)在82%的HCC中呈高水平表达,并与HBV感染有关。TGF-β表达可能是HBV导致HCC发生的事件链中的一部分。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在HCC中显示明显的mRNA过表达。TGF-β表达于肿瘤和间质细胞;这提示TGF-β可能通过自分泌和旁分泌途径在肝癌发生中起作用。甘露糖-6-磷酸/胰岛素样生长因子Ⅱ受体(M6P/IGF2R)通过与TGF-β和IGFⅡ的相互作用来调节细胞增殖。美国的一个研究报道称,分别在61%和55%的HCC中检测到M6P/IGF2R位点的LOH和剩余等位基因的突变,而在日本患者则未检测到M6P/IGF2R的突变。
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)mRNA的表达在HCC时增高。在结节套结节型HCC中,进展期HCC分成免疫组化bFGF强阳性,而早期成分则为阴性。在HCC的阶梯式进展过程中,癌细胞获得产生bFGF的能力可能是重要的事件。60%的HCC中发现血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA表达更高而且明显与肿瘤的血管造影强度相关。这提示VEGF在肝癌发生过程中对血管生成有明显作用。

〖DNA甲基化〗p4y影像园XCTMR.com

在慢性肝炎和结节性肝硬化中,DNA甲基转移酶(DNMT1)mRNA的表达明显高于正常肝,甚至高于HCC。的确,在慢性肝炎和结节性肝硬化中,在16号染色体的D16S32、TAT和D16S7位点,常出现DNA的高甲基化。与慢性肝炎和结节性肝硬化相比,HCC的异常DNA甲基化的发生率和程度有所增加。异常DNA甲基化甚至可能参与HCC的早期发生阶段,使一些位点易于发生等位基因缺失或使特定基因沉默。
在46%的慢性肝炎和结节性肝硬化及67%的HCC中检测到,位于16q22.1的E-钙黏蛋白肿瘤抑制基因的启动子区域附近的DNA甲基化。在HCC,启动子区域附近的DNA高甲基化与E-钙黏蛋白表达的下降明显相关。HIC-1(高甲基化的癌)肿瘤抑制基因定位于D17S5位点。在44%的慢性肝炎和结节性肝硬化及90%的HCC中检测到D17S5位点的DNA高甲基化。在54%的HCC中检测到这一位点先于DNA高甲基化发生的LOH。慢性肝炎和结节性肝硬化的HIC-1-mRNA表达水平明显低于正常肝,而在HCC中甚至更低。因此,通过异常DNA甲基化导致肿瘤抑制基因的沉默,是肝癌发生过程中的一个显著事件。
【预后和预测因素】
HCC患者的预后总的来说很差,尤其是在诊断时AFP>100ng/ml、部分或完全门静脉血栓及有TP53突变的病例。自行退变的报道非常罕见。大多数研究报道有症状的HCC患者的5年生存率<5%。HCC有很大比例对放疗和化疗不敏感。患者只有在肿瘤小而无症状、能进行手术切除包括肝移植、或非手术治疗包括经皮乙醇或醋酸注射、经皮射频热切除时,才可能长期存活。
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