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鼻咽——鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)

  来源:影像园  作者:病理学 【复制分享】【讨论-纠错】【举报
【定义】
发生在鼻咽部黏膜的癌,在光镜和超微结构中被证实具有鳞状上皮分化。它包括鳞状细胞癌、非角化性癌(分化型或未分化型)和基底样鳞状细胞癌。腺癌和涎腺型癌被除外。
【ICD-O编码】
非角化性癌 8072/3
角化性鳞状细胞癌 8071/3
基底样鳞状细胞癌 8083/3
【同义词】
淋巴上皮瘤(1ymphoepithelioma),淋巴上皮瘤样癌(1ymphoepitheliomalike carcinoma),淋巴上皮癌 (1ymphoepithelial carcinoma),Schmincke型淋巴上皮瘤(Schmincke type lymphoepithelioma),Regaud型淋巴上皮瘤(Regaud type lymphoepithelioma),移行细胞癌(transitional cell carcinoma ),中间细胞癌(intermediate cell carcinoma),间变型癌(anaplastic carcinoma),具有淋巴间质的未分化型癌(undifferentiated carcinoma with lymphoid stroma),泡状核细胞癌(vesicular nucleus cell carcinoma),鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,WHO-1型),非角化性癌(nonkeratinizing carcinoma,WHO-2型),未分化型癌(undifferentiated carcinoma,WH0-3型)。
【流行病学】

〖全球发病率和死亡率〗 tml影像园XCTMR.com

鼻咽癌(NPC)具有种族和地理差异及多种病因学。全吐界在2000年共发生65000例的新病例和38000例的死亡病例。NPC在全球大部分地区少见(比率常<1/105,或占整个恶性肿瘤的0.6%),但一部分人群具有相当高的发病率。众所周知中国人和在国外出生的中国人、南亚(中国台湾省,菲律宾,越南)、北非(如阿尔及利亚,摩洛哥)、还有北极圈内的原住民(如加拿大和阿拉斯加)属于这一人群。这些人群在种族上具有明显的异源性。中国香港特别行政区很长一段时间内维持NPC的最高发病率。每40名男性中就有1名发生NPC。

〖年龄和性别的分布〗 tml影像园XCTMR.com

高危人群中的NPC,从30岁以后开始发病,40岁~60岁为发病高峰,以后逐渐下降。男女发病年龄相近,但男性发病率为女性的2-3倍。

〖移民〗 tml影像园XCTMR.com

通常随着传代NPC的发病率逐渐下降,但从高发区移民到低发区的人群仍维持较高发病率,且其发病率与种族有关。这些异质性也许与一些因素有关,包括遗传易感性和移民与一定风险因子相关的生活方式。

〖发展趋向〗 tml影像园XCTMR.com

最近的证据显示,从20世纪70年代中期开始,中国香港特别行政区NPC的发病率逐渐下降。其下降的速度肯定了环境风险因素的致病作用。因低危区的发病率很大程度受随机变化的影响,很难说明其倾向。美国白人和英国人发病率低并且逐渐下降。美国黑人的发展倾向尚未明确。

【病因学】 tml影像园XCTMR.com

特征性的地理学和人口统计学的分布、发展趋向和移民中的发病模式,反映了NPC起因中基因易感性、EB病毒(EBV)感染和环境因素(饮食和非饮食)之间的相互作用。

〖EB病毒〗 tml影像园XCTMR.com

不管种族因素,EBV和NPC有密切关系,已证明EBV对NPC的发生起重要的作用。证据包括:(1)与正常人或其他类型的癌比较,大部分NPC患者的抗EBV(最常见的病毒壳抗原和早期抗原)抗体水平增高,特别是IgA。(2)肿瘤体积较大的患者,有较高水平的抗EBV的IgA抗体。(3)全部肿瘤细胞表达EBV的DNA或RNA。(4)EBV呈克隆性附加体的形式,表明此病毒是克隆性增生之前进入肿瘤细胞内的。(5)NPC先兆区域中EBV呈阳性,正常的鼻咽部上皮内呈阴性。因此,1997年国际癌研究机构(IARC)认为已有足够的证据证明EBV为致癌因素。但是,在致瘤过程中EBV的致癌作用发生相对较晚。
NPC中EBV感染表现为Ⅱ型潜在形式,表达EBV核抗原-1(EBMA-1)和潜在膜蛋白-1(LMP-1),但不表达致免疫(immunogenic)的EBNA2-6。EBV高表达编码的早期凹知RNAs(EBERs)。EBV引起的溶解性感染中未能检测出阳性的BZLF(Zebra)蛋白。LMP-1是一个具有转化特征的病毒蛋白,可以引起表皮的增生,抑制鳞状上皮的分化,促进黏着分子ICAM-1和CD40的调节功能,刺激核因子-kB(NF-kB)的活性和引起表皮生长因子受体(EGFR)的表达。

〖环境因素〗 tml影像园XCTMR.com

饮食
在高发区,腌制食品中的高浓度挥发性亚硝酸盐被认为是NPC发展中的假设性致癌物质。20世纪60年代中国香港特别行政区船舶居民的NPC发病率升高,有些专家提出这可能与他们比陆地居民(house dwellers)多吃腌制鱼类的饮食习惯有关。来自中国的病例对照研究发现,在断奶期,婴儿用广东式腌制鱼喂育者,其发病率可能在2~7.5之间。给动物喂养腌制鱼可以促进鼻肿瘤的发生。在高发区腌制或发酵食品对断奶期的婴儿和幼童也被认为是危险因素。两项研究证明生命早期的暴露对肿瘤的发生很关键,这一结果也提示低发病率种族的群体出生在高发病率区时,也会有高的危险性。在低发病率的中国北方,腌制鱼的消耗可提高发病率5.6倍。
其他环境因素
其他可能的因素包括吸烟、职业性烟雾、化学气体、灰尘、甲醛的暴露和曾经接受过放射线照射等。

【部位】 tml影像园XCTMR.com

鼻咽部侧壁最常见,特别是咽隐窝,其次是后上侧壁。颈部淋巴结转移常见。

【临床特点】 tml影像园XCTMR.com

〖症状和体征〗 tml影像园XCTMR.com

半数以上患者有多种症状,但10%的患者无症状。无痛性颈部淋巴结肿大是最常见的特征。接近半数的患者有鼻部症状,特别是血性鼻涕。咽鼓管堵塞引起的症状(如浆液性中耳炎)也常见。头痛与颅神经受累有关的症状是疾病发展的标志。在特定地区12%的皮肌炎患者伴有潜伏性的NPC,但是NPC患者中只有1%发生皮肌炎。

影像学〗 tml影像园XCTMR.com

MR是评价肿瘤浸润范围的首选方法之一,因为它有良好的敏感性和多层扫描功能。虽然CT也能显示皮质骨的侵蚀程度,但MR能很好地显示软组织内的浸润和颅内的扩散及早期识别侵犯骨时有无骨髓的浸润。高度怀疑转移的患者可以进行系统性的影像学检查,包括胸部的X-线/CT,肝脏的超声影像/CT,同位素骨扫描和PET-CT。

〖血清学检查〗 tml影像园XCTMR.com

几乎100%的非角化性NPC患者血清EBV检查阳性。利用最广泛的是测定抗病毒壳抗原(VCA)的IgA和抗早期抗原(EA)的IgG/IgA。根据文献报道,这些抗体在NPG时的阳性率为69%-93%。联合应用抗下列抗原的抗体可望开展新的检测,这些抗原包括EBV的核抗原(EBNA)、膜抗原(MA)、胸腺嘧啶核糖核苷激酶(TK)、DNA多聚酶(DP)、核糖核苷酸还原酶(RR)、脱氧核糖核酸酶(DNAase)和调节蛋白(transactivator,Zta)。
文献报道称,利用定量PCR(Q-PCR)在血浆和血清中检测循环中的EBV-DNA或RNA(BamH1-W,EBERs或EBNA1)的水平.其敏感性可高达96%。

【相应的诊断步骤】 tml影像园XCTMR.com

所有患者将接受全面的体检和鼻咽部的内窥镜活检。活检一般来自于有明显肉眼病变的区域。在高度怀疑NPC的患者,如果缺乏明显的病变,可以从鼻咽部的侧壁、上壁和后壁各取活检。

【大体检查】 tml影像园XCTMR.com

肿瘤较平滑地突出于黏膜表面,呈散在的结节状,表面有或无溃疡,或有一个明显浸润的霉菌状肿物(fungating mass)。有时肉眼病变并不明显。tml影像园XCTMR.com
【肿瘤扩散和分期】

〖肿瘤的进展〗 tml影像园XCTMR.com

NPC具有高度恶性的生物学行为,还有广泛的局部浸润和早期淋巴组织转移,血性转移也很常见。肿瘤呈浸润性生长,侵蚀颅底和鼻窦,造成颅内播散(通过侵蚀骨或基底孔),浸润颅内神经和更远处结构(颞下窝、眼眶、下咽)。因鼻咽部有丰富的淋巴丛,所以NPC可早期淋巴播散。用MR检查的患者中,约20%的患者淋巴结肿大,约半数患者有咽后淋巴结的转移。颈静脉一二腹肌淋巴结内转移最常见及最明显,NPC比其他头颈部癌更常浸润后颈部淋巴结链。淋巴性播散的解剖位置和远处转移率升高之间的关系,反映血源性传播主要是通过颈静脉链分支末端的淋巴引流进入到大血管的。血源性传播以骨,肺,肝和远处淋巴结的顺序发生。tml影像园XCTMR.com
〖分期〗 NPC有通用的TNM分类系统,因NPC生物学行为具有独特性,所以治疗不同于其他头颈部癌。来自不同国家的数据显示现行的分期系统在预测预后和分期评估方面优于从前的分期系统。tml影像园XCTMR.com
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A-1.1非角化性癌

【组织病理学】 tml影像园XCTMR.com

活检标本有多种不同的形态表现,可为明显的肿块伴表面溃疡或表面上皮完整而在黏膜下浅浸润等。肿瘤呈实性片状、不规则岛状、无黏着性的片状或梁状。癌巢和不同数量的淋巴细胞和浆细胞混在一起。进一步可将其再区分为未分化型及分化型,这是随机性的,因为这种细分在临床或预后方面并无显著性差异,并且,同一肿瘤的不同区域或同一患者不同时期的不同活检标本可以表现为一种或其他的多种亚型。当一个标本中两种类型同时存在的时候,肿瘤可以根据占多数的类型来分类,或归为具有两种亚型特点的非角化性癌。
未分化型更常见,肿瘤细胞呈大的合体细胞样,细胞界限不清,核呈圆形或椭圆形泡状,大核仁位于中央。瘤细胞常常排列密集甚至重叠。有时核并不呈泡状,染色质丰富,细胞质少,呈双染性或嗜酸性。肿瘤也可伴有小灶状鳞状上皮分化,这些细胞质淡嗜酸性,量较多,并且细胞界限尚清。
分化型与未分化型不同,瘤细胞呈复层和铺路石状排列,常呈丛状生长,与膀胱的移行上皮癌相似。肿瘤细胞界限非常清楚,有时细胞间桥并不明显,偶见角化细胞。与未分化型相比,肿瘤细胞常较小,N/C比低,细胞核内染色质丰富,核仁通常不明显。
结缔组织间质不常见。有时可见凝固性坏死,并且范围可以很广。淋巴细胞和浆细胞的浸润很明显。有时癌巢内无或有极少量的淋巴细胞,尽管一些淋巴样细胞存在于其间,但可能是存在于鼻咽部黏膜内的正常淋巴组织。在另一个极端,大量的淋巴细胞和浆细胞浸润到癌巢内把癌细胞分成极少数量的癌细胞群或单个细胞,使癌细胞的上皮性质显得不清;所谓"淋巴上皮样癌"即指此种病例。在转移灶内可有或无一定数量的淋巴细胞。一些病例中可见散在的上皮样肉芽肿,且非常明显,以至于覆盖小的癌巢。约1/4的病例伴有较多的嗜酸性粒细胞的浸润。一些病例在无溃疡的情况下有明显的中性粒细胞浸润。
此肿瘤有一定的特征。呈局灶性或弥漫分布的癌细胞丰满或梭形,呈束状排列。校形细胞的核仁常不如合体细胞明显。在一些病例中孤立的或成群的肿瘤细胞可以有皱褶,核浓染,胞质双嗜染性或嗜酸性。以上改变是肿瘤细胞亚群的退变现象还是活检中的人工假象尚未明确。癌细胞可以呈湿疹样(变形性骨炎样)伸入到表层或陷窝上皮内。大约1/10的病例可见球状淀粉样珠。此种淀粉样珠通常小于肿瘤细胞,可以见于细胞内(有时引起肿瘤细胞核的压迹)、散在于癌细胞间或邻近间质。它们来自于角质,也可能来自于肿瘤组织。在少见的乳头状型,乳头包括细的间质,这些间质由复层的肿瘤细胞覆盖,这些细胞为非角化性的鼻咽癌细胞。极少部分病例瘤细胞胞质变得透明,是一个不常见的特征,应与淋巴瘤或涎腺型癌鉴别。有时水肿液或黏液样基质破坏癌巢形成复杂的网状结构。黏液可见于极少数的鼻咽癌细胞胞质内。极少数的报道中鼻咽痛可伴有腺癌成分。鼻咽癌早期可以伴有颈部淋巴结转移。可以广泛或局灶性地浸润到淋巴结内(如浸润到副皮质区)。肿瘤呈巢状或索状(strands),并伴有不同程度的淋巴细胞和浆细胞或嗜酸性粒细胞的混杂。部分肿瘤细胞与Reed-Sternber细胞或陷窝(1acunar)细胞相似。再加上密集的淋巴细胞浸润,有时会误诊为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。肿物内有结缔组织间质。大约1/5的病例中有上皮样肉芽肿,约半数的病例伴有干酪样坏死。鼻咽癌的转移灶内可见伴有坏死的囊性或部分囊性区域。

〖免疫表型〗 tml影像园XCTMR.com

几乎全部肿瘤细胞对全角蛋白(AEl/AE3,MNF-116)表达强阳性;这与肺和甲状腺等其他部位的未分化癌常对以上抗体只有局部阳性表达形成对比。对高分子量角蛋白(如CK5/6,34βE12)表达强阳性,但对低分子量角蛋白(CAM5.2)等表达弱阳性或小灶状阳性。不表达CK7和CK20。在未分化非角化性癌中,角蛋白的免疫组化可以勾画出细胞轮廓,描绘出大的细胞核外的细胞质和向外伸展的短窄的细胞突起。因浸润的淋巴细胞破坏瘤细胞巢,可清楚地勾画出丛状、网状或筛孔状的排列。分化型非角化性癌细胞具有宽的细胞质,表达多种细胞角蛋白。
鼻咽癌常局灶性地表达EMA。在部分病例中瘤细胞核对P63表达强阳性。基底细胞标记物通常明显地标记出被覆鳞状上皮的基底层或基底旁细胞。
浸润的淋巴细胞为T细胞和B细胞的混合,以前者为主,常位于癌巢内或其周围。至少部分T细胞为活化的细胞毒细胞浆细胞是多克隆性的。还有一定数量的散在的S-100蛋白阳性树突状细胞。一些研究报道认为病变具有以下特征时预后较好:高密度的树突状细胞;大量浸润的淋巴细胞;少量的粒酶B-阳性的细胞毒细胞。

〖E-B病毒检测〗 tml影像园XCTMR.com

不管种族背景如何,非角化性鼻咽痛病例100%与EBV有关。通常免疫染色只有在30%-40%的病例中EBV潜伏膜蛋白-1(LMP-1)呈灶状或呈弱阳性,因此它不是检测EBV的最可靠的方法。检测 EBV最简单和可靠的途径是利用原位杂交检测EBV编码的早期RNA(EBER),它明显地表达于被EBV潜在感染的细胞。几乎全部的肿瘤细胞核被标记。在难以区别的癌与反应性的上皮不典型增生,EBER原位杂交有助于鼻咽癌的诊断。同时,阳性结果强烈提示一个原发灶不明的转移性非角化性癌是来自于鼻咽部(虽然不具有绝对的特异性)。另一方面,用PCR法确定EBV是不可靠的方法,因为少量EBV阳性的淋巴细胞也可以造成阳性结果。

〖细胞学〗 tml影像园XCTMR.com

在一些研究中心利用鼻咽部的吸出或刷出物制备细胞涂片作鼻咽癌的诊断。然而,鼻咽部细胞学诊断的敏感性有限(70%-90%)。鼻咽部的活检是能获得决定性组织诊断的有限方法之一。另一方面,颈部肿大淋巴结穿刺细胞学检查对确定转移性鼻咽癌,包括早期诊断和分期非常有用。穿刺细胞涂片具有淋巴细胞和浆细胞的背景,具有不规则束状排列的大细胞和重叠的泡状核的核仁。这些细胞的胞质常成碎片且隐约可见。常见大量裸核。淋巴细胞中散在的大型肿瘤细胞,非常相似于霍奇金淋巴瘤。确诊靠细胞涂片或细胞组织切片中的角蛋白免疫组化染色和EBER的原位杂交。

〖电镜表现〗 tml影像园XCTMR.com

虽然鳞状上皮分化是幼稚的或大部分鼻咽癌在光镜下不是很明显,但在电镜下常能获得令人满意的证据能证明是鳞状上皮分化。至少部分癌细胞有少量张力丝或张力原纤维和分化好的桥粒。

【鉴别诊断】 tml影像园XCTMR.com

NPC的活检中常见挤压引起的假象,这对判断变形的细胞为癌细胞还是单纯的淋巴样细胞带来困难。这样的标本应仔细观察未挤压组织中的肿瘤细胞。如果仍不易确定,进行角蛋白的免疫组化染色可以得到确诊。在非肿瘤性鼻咽部黏膜中,角蛋白的免疫组化会勾画出清楚的表面和隐窝上皮,在间质中除了浆液黏液腺体外无其他阳性细胞。NPC浸润黏膜内时在间质内可见典型的角蛋白阳性的不规则的肿瘤细胞巢。
一些良性细胞改变与非角化性相似。(1)因为生发中心内细胞体积大,呈泡状核,还缺乏明确的套区,所以常与癌混淆。确定混合的中心细胞(小的"非典型"细胞具有不规则的形状和多角形的核)和具有可染小体的吞噬细胞可提示大型淋巴细胞的特性。这还可以利用免疫组化染色来确定(LCA阳性,角蛋白阴性)。(2)反应性增生的细胞由于组织的斜切,陷入到间质内,且具有肿大的核时,会造成丰富的淋巴细胞性间质内有癌巢浸润的假象。与NPC对比,反应性增生的细胞核不大,排列较松,核仁也不明显。原位杂交EBER表达阴性的病例就更不能考虑NPC。(3)有时鼻咽部黏膜淋巴组织反应性增生,井在淋巴样间质内有较多的免疫母细胞,可疑为癌细胞。与癌细胞对比,这些大细胞无黏着力,并且具有界限清楚的双染性胞质,对角蛋白表达阴性,对淋巴标记物表达阳性。(4)淋巴组织内的血管,其内皮细胞核呈泡状并且肿胀时,这些血管易与癌巢混淆,但这些内皮细胞由清楚的基底膜围绕,缺乏核仁,并且对角蛋白表达阴性。
有时区分非角化性癌和大细胞淋巴瘤有一定的困难。在鼻咽部黏膜或淋巴结内的转移部位,散在的癌细胞增生伴有嗜酸性粒细胞浸润可能误诊为霍奇金淋巴瘤。能诊断NPC的特征包括,在一些局部(最好在中倍镜下观察)可见有黏着力的细胞巢,且细胞边界不清;在NPC的诊断中角蛋白的免疫组化染色非常有用。明显的细梭形的NPC与分化差的肉瘤相似。在大部分病例中,NPC的诊断是根据确认一些局部的典型的NPC成分,并进一步依靠角蛋白的免疫组化染色进行证实。

【治疗后的活检】 tml影像园XCTMR.com

放疗10周后,在组织学上NPC会消失。放射性照射后的癌细胞通常遗留放射性损伤的改变,包括肿大和畸形的细胞核、较多的细胞质和泡状核。如果活检阳性,应每2周再进行一次活检,连续两次阴性结果表示可以停止活检。
正常的鼻咽黏膜的放疗后改变可被误认为恶性。因为此时表面或隐窝上皮细胞核增大、浓染和出现奇异核,但由于这些改变只见于部分而非所有细胞(散在的细胞非典型),并且保持正常的N/C比,因此仍可以视为良性。黏膜上皮的非典型性持续时间通常不超过1年。如果不能确定这些非典型细胞是残存的癌细胞还是照射后的正常细胞,则EBER原位杂交阳性结果强烈支持前者。病变区可以有畸形的间质细胞(放射性成纤维细胞),这些细胞具有大的粗颗粒状核或大的空泡状核,并且有明显的核仁;这些不典型细胞可以维持很多年。这些间质细胞根据细胞的单个排列和细胞质的双染性可区别于残余的或复发的癌细胞。同时间质内还可见扩张的血管,血管具有不同程度的放射性损伤改变,如血管内皮细胞明显肿胀及明显的纤维组织增生等。
一些NPC患者可以局部复发。鼻咽部的活检方式应该同无NPC病史的病人。复发的肿瘤形态上与原发的完全相同,或可以表现为更明显的鳞状细胞分化。一些复发的病例特别是病期较长者(?5年),可能不是真正的复发,而是新的原发癌。鼻咽部放疗引起的肿瘤会经过一个典型的长时间的潜伏期,并且,常表现为角化性鳞状细胞癌或肉瘤(特别是骨肉瘤)。

A-1.2角化性鳞状细胞癌 tml影像园XCTMR.com

【组织病理学】 tml影像园XCTMR.com

是一种浸润性癌,光镜下有明显的鳞状细胞分化,大部分肿瘤有细胞间桥和/或角化物,形态上与其他发生在头颈部黏膜的角化性鳞状细胞癌相似。分化程度可分为:高分化(最常见),中分化和分化差的癌。肿瘤呈典型的不规则巢状,伴有丰富的结缔组织间质和不同程度的淋巴细胞浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等的浸润。肿瘤细胞有多形性及复层排列。细胞界清由细胞间桥隔开。位于癌巢中心或靠近表面的瘤细胞胞质内常有大量的嗜酸性玻璃样物,有时可见胞质内的张力纤维。细胞内可见角化。偶见角化珠形成。细胞核常染色质增多,核的多形性中到重度。被覆上皮常见受累,表现为原位癌。
角化性鳞状细胞癌可能是非角化性鼻咽癌放疗数年后出现的新的与放疗有关的癌。与非角化性癌相比,角化性鳞状细胞癌表现出较高比率的局灶性浸润(76%对55%)和低的淋巴结转移率(29%对70%)。一些研究提出此亚型对放疗的敏感性差,而且预后比非角化性癌差。末发现此型在生物学行为上与其他类型有何不同。

〖免疫表型及EBV检测〗 tml影像园XCTMR.com

角化性鳞状细胞癌表达全角蛋白和高分子量角蛋白,并局部表达EMA。放射引起的角化性鳞癌与EBV无关。其与新发生的角化性鳞癌在与EBV的相关性方面有所不同。与非角化性癌相比,通常其抗EBV的IgA效价较低或阴性。对肿瘤组织中EBV的分子生物学研究也有不同的结果。总结这些文献,EBV在鼻咽癌的高发区几乎大部分显示阳性,在中等发病区也有较高的阳性率,在低发病区则只有部分病例显示阳性。角化性鳞癌与非角化性癌比较,所携带的EBV拷贝数少。原位杂交显示细胞核中的EBER信号通常局限于分化较差的细胞(围绕肿瘤细胞巢的基底细胞),鳞状细胞分化明显的细胞则不表达。
人类乳头状瘤病毒在角化性鳞癌中的作用至今未明确。

【鉴别诊断】 tml影像园XCTMR.com

根据明显的浸润性生长,核的不典型性和明显的鳞状细胞分化,通常可以作出鳞状细胞癌的诊断。但是在一些病例,特别是鼻咽癌放疗后的非角化性癌与分化非常好的角化性鳞癌和鳞化/过度增生之间的区别会非常困难。因为角化性鳞癌的癌细胞核的不典型性很轻,呈局灶性分布,且浸润性生长并不明显。放疗所引起的丰富的纤维化间质,使肿瘤浸润性的评价发生困难,间质内也缺乏正常的结缔组织。为得到最后诊断,有时需要多处取材,进一步明确间质浸润和灶状分布的轻度核异型性。

A-1.3基底样鳞状细胞癌 tml影像园XCTMR.com

一些基底样鳞状细胞癌,形态上与其他部位发生的此类肿瘤(详见下咽、喉和支气管的章节)完全相同,作为鼻咽部的原发性肿瘤而报道。在报道的6例中,男:女为2:1,发病年龄为27-79岁(中位年龄为55岁)。4例处于T3和T4;2例有淋巴结转移。无远处转移。随访中3例在34~52个月内未发病;3例带瘤生存19-46个月。鼻咽部的基底样鳞状细胞癌比其他头颈部癌的临床攻击性低。检测EBV的4例中,3例亚洲病例全部阳性,1例白种人为阴性。

【前驱病变】 tml影像园XCTMR.com

在鼻咽痛的活检标本中,只有原位癌或上皮内肿瘤成份者仅占3%-8%,但通常难以判断其浸润性成份是由表面的原位癌发展而来,亦或上皮内成份是由浸润性癌侵犯表面上皮所致。通过多次活检除外浸润性癌后证实,纯粹的原位鼻咽癌非常罕见。这些发现提示大部分鼻咽癌不是来自于原位的鼻咽癌,或从后者到前者所需要的时间较短,以至于非常少见。
组织学上,纯粹的原位鼻咽癌表现为局限于表面或下陷上皮的不典型改变,无浸润成分。这些上皮通常轻度增厚,有不同程度的极性丧失,核变大、密集和有明显的核仁。有时可见散在的淀粉样球。一些研究者试图对鼻咽部表皮内瘤样病变(不典型增生/原位癌,或鼻咽部上皮内瘤形成)的类型进行评分,但因再现性差和对低度恶性区的辨认困难,仍难以实施。至今为止的研究表明,全部的原位鼻咽癌对EBV(EBER)表达阳性,证明EBV的感染先于鼻咽癌的浸润。EB病毒终端基因分析为克隆性生长,对上皮的克隆性增生提供了间接的证据。EBER原位杂交有助于区分鼻咽部上皮的原位癌和非特异的反应性不典型增生。
至今对未经治疗的纯原位鼻咽癌(或异型增生)自然病史的了解仍有限。随诊发现约1%的病例发展为浸润性癌。

【组织发生】 tml影像园XCTMR.com

鼻咽癌源于鼻咽部黏膜的表层上皮或下陷的上皮。在一些病例中,肿瘤来自于复层鳞状上皮的基底层,肿瘤和正常的基底细胞对P63的强表达也进一步支持此发现。

【体细胞遗传学】 tml影像园XCTMR.com

NPC是由鼻咽部上皮的多基因改变和EBV的潜在感染而引起的。EBV基因在鼻咽部的未分化型NPC细胞和高度异型的区域能检测到,但在邻近正常的鼻咽部上皮细胞或低度异型区中极少见。EBV潜在基因的表达(例如EBNA1,LMP-1,LMP-2)可以改变多信号传导途径,进而促进鼻咽部上皮的转化。

【细胞遗传学和比较基因组杂交(CGH)】 tml影像园XCTMR.com

只有极少数有特征性的NPC的核型被描述。虽然发现了很多混合性重排,3号染色体的重排和缺失(deletion)一直受到关注。分光核型(spectra karyotyping,SKY)分析指出,最常见的染色体丢失(loss)区域包括3p12-P21和llql4-qter,常见的获得包括7p15-p14,7q11.2-q21,8q21.1-q22,12q22-q24.1和20q。CGH研究证明多灶性复发的染色体畸变(aberrations)包括染色体3p,9p,9q,llq,13q,14q和16q的丢失和1q,3q,12p和12q的获得。常见的丢失区是3p14-21,14q24-qter和llq21-qter,常见的获得区是3q21-26和12q13-15。微阵列-CGH分析和荧光原位杂交(FISH)分析证明了3q26的隐匿性扩增。

【分子遗传学改变】 tml影像园XCTMR.com

与CGH分析的结果一致,杂合性丢失(LOH)研究显示染色体3p,9p,9q,llq,13q,14q和16q的缺失非常多见。多处微小缺失区在3p14-24.2,11q21-23,13q12-14,13q31-32,14q24-32和16q 22-23。几乎全部肿瘤的3p、9p和14q的特征性LOH提示,假定的肿瘤抑制基因局限于这些区域,并对NPC的形成起着重要作用。进而3p和9p的缺失被认为是NPC形成中的早期病变。
由杂合性缺失和甲基化引起的9p21区的P16肿瘤抑制基因的失活是NPC形成中最常见的分子改变。P16的丢失可能是来自于细胞周期的失调,TP53和RB等两种细胞周期主要调节因子的畸变少见。一些研究也发现在70%-80%的原发肿瘤中,RASSFlA启动子的超甲基化非常常见。RASSFlA为位于3p21.3的肿瘤抑制基因。RASSFlA的肿瘤抑制功能关系到DNA修复系统和RAS-依赖性生长调节。其他在微小缺失区域与NPC相关的基因包括11q23区的TSLCl、13q22区的EDNRB、16q区的E-CAD-HERIN和RB2/130。多个癌相关基因的早期失活在NPC中常见。另外,除了P16和RASSFlA外,在EDNRB(90.5%)、RARB2(80%)、DAP-激酶(76%)、RIZI(60%)和E-CADHERIN(52%)中高频率地检测出异常的甲基化。基因组上CpG岛的广泛超甲基化提示鼻咽癌具有"甲基化"的表型。
表型(Expression profiles/proteomics)
在NPC中IP53的突变罕见,但DNP63,也就是TP53的同源物在癌细胞中一贯过表达,并且可以切断TP53介导的转化和凋亡的网络。cyclinDl、P27和Bcl-2的频繁畸变与细胞的增生和凋亡途径的调节不良有关。与缺氧相关的蛋白HIF-α、CAlX和VEGF的过度表达常见,且与预后不良相关。高MET蛋白表达水平与后期NPC的不良生存有关。

【遗传易感性】 tml影像园XCTMR.com

明显的证据证明,遗传易感性与NPC的发生有密切的关系。流行病学研究认为,世界上存在易感人群:NPC的流行在不同的种族中存在着很大的差异;来自于NPC高发区的移民持续保持着高的发病率,NPC的家族性发病也常见。

〖HLA〗 tml影像园XCTMR.com

HLA的表型和NPC的发病风险之间有相关性。首先报道了新加坡的华人其HLA-A2和NPC之间的相关性。此后,在很多不同的国家陆续确认了HLA-A2-B46单倍型与NPC之间的关系。另外,在中国南部、新加坡和马来西亚等地还发现了与NPC高风险有关的个体隐匿型HLA B17。单倍型A2B17、A2-B38和A2-B16同样与NPC发病风险的增加有关。这些发现进一步被验证或被相关的研究所支持,为NPC易感基因提供了与HLA位点紧密联系的证据。HPC风险与等位基因All、B13和B22之间呈负相关。另一方面,在阿拉斯加爱斯基摩人、印第安人、北非人和高加索人的NPC患者中却未发现HLA和NPC之间的关系。

〖GSTMl及CYP2E1〗 tml影像园XCTMR.com

有报道称一些代谢性酶基因的多形性可以影响NPC的易感性。谷胱甘肽-转移酶M1(GSTMl)解毒吸烟产生的苯并芘和其他致癌物质。研究表明GSTM1的缺少和增长的NPC风险之间有矛盾的结果。
细胞色素P450 2El(CYP2E1)酶能催化NPC相关食物中的低分子量亚硝胺的代谢活性通过Rsa I消化而显示的较高酶活性确定了多种基因的变化形式。如果来自腌制食物的亚硝酸盐的确在NPC的发展中起着直接的作用,所受暴露的个体表达不同的CYP2E1基因型,就会形成不同的NPC风险水平。来自中国台湾省的人群-病例-控制研究发现,携带c2/c2等位基因类型的个体受到了2.6倍的风险。这些风险与一个或2个复制的野生型等位基因相关。这些发现进一步肯定了含有亚硝酸盐的腌制品仍为NPC的一个重要的致癌因素。

〖PIGR和TCR〗 tml影像园XCTMR.com

EBV进入鼻咽部上皮的机制尚未明确,但有人认为与鼻咽部上皮细胞上的受体即多聚免疫球蛋白受体(PIGR)有关。有报道称,位于该基因第7外显子中的一个单核苷酸的多形性(SNP)(1739C-?T)与NPC的发病风险密切相关。SNP是一个错误的突变,使丙氨酸改变为颉氨酸,并且它可以出现在邻近PIGR细胞外区的内源性蛋白水解的分裂部位。可以推测纯合性1739C的状态可能引起突变区释放IgA-EBV复合体,从而增加鼻咽部上皮细胞被EBV感染的可能性。
由于T细胞受体(TCR)可以介导EBV感染的免疫,对TCR的多形性和NPC之间的相关性进行了探索。结果显示NPC的易感性与一个20kb的碎片有关(P=0.02,RR=8.2)。

〖染色体4P〗 tml影像园XCTMR.com

随着人类染色体连锁图谱的建立及互除法(algorithms)的发展,连锁分析(1inkage analysis)已逐渐成为联系基因型和表型的强有力的方法。对32位广东血统的高危人群进行了全部相关NPC基因的筛查。在染色体4p120-15上的D4S405标记物形成了一个最大的lod分数3.06、一个异源性的调节lod分数(HLOD)3.21,和非参数的键合(1inkage)分数2.75(P=O.005),提示一个疾病的易感基因可以与D4S405连接。详细的图谱和单型分析把NPC的易感基因定位于染色体的4p15.1-q12。
总之,NPC的发展可能包括易感基因的突变(主要基因)和基因的多形性(次要影响基因)。在一些家族性的病例中,遗传基因的改造(主要基因的转换)可能是第一个"打击",EBV的感染可能是第二个"打击"。因此,在家族性病例通常能发现非常年轻的患者。但是,一些其他的家族性病例和大部分偶发病例,可以从继发的基因变异(次要影响基因如HLA,CYP2E1)和体细胞遗传变异中遭受第一个"打击"。象我国南部一样发病率普遍较高的地区,大部分NPC病例属于这个类型,通常他们的发病年龄比由主要基因转化而引起的家族性病例偏高一些。

【预后及预测因素】 tml影像园XCTMR.com

放疗是NPC的主要治疗方法。来自于流行区和非流行区的研究报告显示NPC的治疗效果已逐步提高。患者的5年平均生存率从20世纪40-60年代的35%有规律地增加到20世纪70~90年代的55%~60%。最近的一个研究报告称从1996~2000年间无远处转移患者的5年疾病特异性生存率(disease-specific survival, DSS)为81%,并且整体生存率已达到75%。利用2002年TNM分类系统的研究显示,处于Ⅰ期的5年DSS为98%。处于ⅡA~B期的为95%,处于Ⅲ期的为86%,处于ⅣA~B期的为73%。另外测量肿瘤的体积将有助于预测局部控制。
宿主因子的重要性在不同组别表现不一。通常年轻人(小于40岁)和女性预后较好。有趣的是年龄的影响主要表现为局部复发,而性别与远处转移有关。相反地EBV抗体的效价对提示预后和在监控疾病发展中的作用是有限的。已康复的患者也常常维持较高水平的效价。虽然,VCA、EA和Zta效价的增高与疾病的复发有关,但由于其水平不是持续增高或早期不明显,从而不足以监控疾病的变化。
循环血浆/血清中的EBV DNA是一个很有用的预后预测因素。高血浆/血清EBV DNA的效价与疾病进展的分期有关;治疗前后的效价与存活率有明显的相关性。一般急性期的患者(特别是远处转移)其效价增高,已康复的患者其效价非常低。
用DNA流式细胞仪测定的非整倍体的状况或治疗前肿瘤的增生部分与不良的生存率有明显的相关性。其他可以提示预后的生物学因子包括:肿瘤血管的增生,c-erbB2,TP53,nm23-HI,白介索-10和VEGF。
治疗因素影响最终的生存率。治疗效果的明显改善,归功于放疗技术的改良、剂量的升高、分数的增加、与化疗的联合(同时+连贯)和新方案的联合应用。
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