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少突胶质细胞瘤

  来源:影像园  作者:病理学知识 【复制分享】【讨论-纠错】【举报

中枢神经系统——少突胶质细胞瘤VAG影像园XCTMR.com

【定义】
肿瘤好发于成年人,主要位于大脑半球,瘤细胞分化良好,弥漫浸润,形态类似于少突胶质细胞。
【分级】
少突胶质细胞瘤组织学相当于WHOⅡ级。
少突胶质细胞肿瘤包括从分化好的少突胶质细胞肿瘤到恶性少突胶质细胞瘤不同分化程度的肿瘤。WHO分级系统认可两种恶性级别少突胶质肿瘤:分化好的肿瘤WHO Ⅱ级,间变型少突胶质细胞瘤WHOⅢ级(见后)。根据WHO 的标准,少突胶质细胞肿瘤的分级能很好地预测患者的生存时间。
其他几种少突胶质细胞肿瘤组织学分级包括Kernohan 的4 级标准和St Anne/Mayo 系统(二者原来都是为星形细胞肿瘤设计的)、Smith分级系统以及3 级系统,如Ringertz 系统和3 级Smith 方案改良系统。另外,还有基于形态和图像标准的两级系统。每一种分级系统都能区别少突胶质细胞肿瘤的亚型,但大部分研究提示,基本上只有两种预后不同的少突胶质细抱肿瘤符合WHO 两级分级系统。
【历史注释】
Bailey 和Cushing 首次报道并描述了少突胶质细胞瘤,接着Bailey 和Bucy 发表了经典论著《大脑的少突胶质细胞瘤》。
【发病率】
根据美国1995 年报道的脑肿瘤中少突胶质细胞肿瘤(包括间变型)每年的发病率为0.3人/10万。根据25 年。Norwegian 癌症报道,少突胶质细胞肿瘤占原发性脑肿瘤的4.2%。其他研究报道发病率占颅内所有肿瘤的5%~18%。
【年龄和性别】
大多数少突胶质细胞瘤发生于成人,高峰年龄为50~60 岁。德国Dǔsseldort 大学神经病理教研室报道64 例WHOⅡ级少突胶质细胞瘤手术时平均年龄为42.6 岁。大约6%的少突胶质细胞瘤发生于婴儿和儿童,手术时平均年龄幕上肿瘤为10 岁,幕下7.5 岁。男性发病率高于女性,男女之比为1.1~3:1~2。
【部位】
肿瘤好发于大脑皮质和大脑半球,约50%~65%的肿瘤发生在额部。其他部位依次为颞叶>顶叶>枕叶。小脑、脑干、脊髓和原发性软脑膜的少突胶质细胞瘤也有报道。
【临床特点】

〖症状和体征〗VAG影像园XCTMR.com

患者病程长,生存5 年以上的不少见。癫痫和头痛为最常见的症状。频发性癫痫可能是由肿瘤弥漫性浸润大脑皮质引起的。

〖神经影像学〗VAG影像园XCTMR.com

在CT和MRI上肿瘤显影明显。CT扫描上表现为大脑皮质或皮质下白质内低密度或等密度影,边界清楚,常伴有钙化,但不作为诊断依据。MRI上,肿瘤T1W 为低信号,T2W为高信号,界限清晰,瘤周脑组织水肿不明显。由于瘤内出血和(或)囊变,部分肿瘤信号密度不同。
【巨检】
少突胶质细胞瘤边界较清,质软,灰粉色。如果肿瘤广泛黏液变性可呈胶冻样。肿瘤常位于大脑皮质和白质,可见软脑膜浸润。钙化常见,特别在肿瘤周边和大脑皮质附近。还可见囊性变和肿瘤内出血。
【组织病理学】
少突胶质细胞瘤细胞密度中等,核圆,大小一致,在石蜡切片,胞质肿胀,透亮(蜂窝状)。其他的特点包括微钙化、黏液/囊性变和致密的分支状毛细血管网。明显的核异型和少见的分裂象仍可诊断WHOⅡ级少突胶质细胞瘤,但明显活跃的核分裂、微血管增生或显著坏死表明肿瘤进展到间变型WHOⅢ级少突胶质细胞瘤。
细胞成分 少突胶质细胞瘤是中等细胞密度,形态单一的胶质瘤,虽然有些小标本仅显示散在的少突胶质细胞瘤细胞,但通过典型的核、脑实质浸润性生长就可确诊。一些分化好的肿瘤组织中常可见边界较清的高密度细胞结节。瘤细胞核圆形,大小一致,比正常少突胶质细胞稍大,染色质较深。核分裂象缺乏或少。在常规甲醛固定、石蜡包埋的组织中,肿瘤细胞由于急性肿胀而变性,细胞膜清楚,胞质透亮,核位于中央,产生了典型的蜂窝状特点,这虽然是人为现象,但对诊断很有帮助。这种人为特点见于涂片或冷冻切片,但在冷冻后快速固定的石蜡切片中消失。
有些少突胶质细胞瘤内含小肥胖细胞,这些细胞胞质丰富,核偏位,GFAP 阳性,被称为小肥胖细胞或微肥胖细胞(见后)。一些罕见病例可见GFAP 阴性印戒样细胞。还有一些罕见病例可见大的印戒样细胞(印戒样细胞少突胶质细胞瘤)。有些少突胶质细胞瘤含嗜酸性颗粒细胞。少突胶质细胞瘤显示典型的致密鸡爪样分支状毛细血管网。有些病例,毛细血管间质把肿瘤分隔成小叶状。肿瘤易发生出血。
钙化 少突胶质细胞瘤一个重要的组织学特征就是微钙化,有时与血管相关,存在于肿瘤中,也可在肿瘤浸润的脑组织中,但这并不是少突胶质细胞瘤独有的。虽然神经影像学显示明确的钙化,在不完整的肿瘤标本组织切片中却不一定能看到。细胞外黏液沉积和/或微囊形成常见。
生长方式 少突胶质细胞瘤在脑皮质和白质内缓慢生长。在皮质内肿瘤细胞形成继发结构,如神经元周围卫星现象,瘤细胞围绕在血管周围和软脑膜下。局灶性软脑膜浸润可引起明显的纤维组织反应。罕见的生长方式是肿瘤细胞平行排列,细长的核形成栅栏状结构,偶见血管周围假菊形团,这些生长方式仅存在于部分肿瘤。
【免疫组化】
目前尚无人类少突胶质细胞的特异性和敏感性抗体。少突胶质细胞瘤与其他神经外胚层肿瘤共同表达s 一100 蛋白、糖类抗原决定簇、抗lue-7(HNKl,cD57)和烯醇酶。GFAP不仅与瘤内反应性星形细胞反应,而且与肿瘤性少突胶质细胞反应,如小肥胖细胞和胶质纤维性少突胶质细胞。存在于小肥胖细胞和胶质纤维性少突胶质细胞的GFAP 已通过超微结构研究确定。有些研究提示这些细胞是星形细胞和少突胶质细胞之问的过渡,这些细胞是少突胶质细胞发育过程中的过渡细胞相。小肥胖细胞和/或胶质纤维性少突胶质细胞与预后无关。少突胶质细胞瘤可表达波型蛋白,但角蛋白阴性。有些角蛋白抗体如AEl/AE3 能与其他中间丝交叉反应,包括GFAP,,因此出现假阳性反应。一些在体内和体外正常少突胶质细胞表达的分化抗体已鉴定出来,包括碱性髓鞘蛋白(MBP)、蛋白脂质蛋白(PLP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、半乳糖脂如半乳糖脑苷脂(GC)和硫酸乳;一些神经节甙酯以及种酶如碳酸酐酶C、2,3环核苷一3 磷酸酶(CNP)、甘油-3-磷酸酶脱氢酶和乳酸脱氢酶(LDH)。然而到目前为止,没有一种能作为诊断少突胶质细胞瘤的标记物。它们有的在肿瘤中不表达(如MBP),有的只在少数病例中表达(如MAG、GC、PLP 和CNP),或它们的表达并不仅限于少突胶质细胞瘤(如碳酸酐酶C)。
【增生】
WHOⅡ级少突胶质细胞瘤元核分裂象,增生标记指数低。Ki一67/MIB 一1 常低于5%(见预测因素)。小肥胖细胞Ki 一67(MIB 一1)常阴性,因此无增生活性。然而胶质纤维少突胶质细胞有增生活性。
【鉴别诊断】
少突胶质细胞瘤的鉴别诊断包括中枢胶质和神经细胞肿瘤,如透明细胞室管膜瘤(第3章)、中枢神经细胞瘤(第6 章)和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)(第6 章)。所有这些肿瘤与少突胶质细胞瘤一样都有细胞大小一致、核圆和胞质透明的少突胶质细胞样细胞(OLC)的组织学特点,这些细胞在电子显微镜下可以区别。做免疫组化染神经特异性标记物神经突触素对区别中枢神经细胞瘤和少突胶质细胞瘤有帮助,但判断神经突触素的阳性结果要仔细,由于少突胶质细胞瘤在灰质弥漫浸润,残余神经纤维会着色,而被误认为是肿瘤着色。几项最新研究报道,典型的少突胶质细胞瘤可被神经标记物灶性染色,包括神经突触素和神经丝蛋白。这种灶性的免疫反应不如神经肿瘤那样强且弥漫,所以与判断预后无关。
少突胶质细胞瘤与透明细胞脑膜瘤鉴别不太困难(第11 章),透明细胞脑膜瘤肿瘤细胞PAS 染色阳性,免疫组化染色上皮膜抗原(EMA)阳性。间变型少突胶质细胞瘤有时非常像转移(透明细胞)癌,与少突胶质细胞瘤不同,转移癌与周围脑组织分界清,免疫组化染色上皮标记物阳性,如角蛋白和EMA。
【病因】
尽管少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤是最常见的由化学致癌剂如乙基亚硝基脲和甲基亚硝基脲引起的大鼠中枢神经系统肿瘤之一,但尚无使人信服的证据表明这些物质在人类胶质瘤发生中起到致癌作用。个别少突胶质细胞瘤病例有先前接受放疗的病史,但这些报道在所有少突胶质细胞瘤病例中仅占很小部分。最近报道3/12 例少突胶质细胞瘤存在SV40 病毒序列。另外,2/12例少突胶质细胞瘤BK 和JC病毒阳性。
但其他作者在原发性少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤中却检测不出任何JC 病毒序列。这样,病毒在人类少突胶质细胞肿瘤的作用到现在还不清楚。
【遗传学】

〖遗传易感性〗VAG影像园XCTMR.com

偶尔有家族聚集性的病例报道,有累及两兄弟、母亲和女儿、两姊妹和父子的病例。Kros 等报道有兄妹发生多形性少突胶质细胞瘤的病例。偶尔可见到肿瘤遗传综合征的家族成员发生少突胶质细胞瘤的报道。瑞典南部47 个遗传性乳腺癌和卵巢癌家族调查中,有1 例少突胶质细胞瘤的报道。有l 例Turcot 综合征患者,有错配修复基因hPMS2 外显子5 的胚系突变,发生胶质母细胞瘤并多次复发,该肿瘤显示少突胶质细胞的分化,这些肿瘤显示在19 号染色体长臂有等位基因缺失,该患者的妹妹也有胶质母细胞瘤,并具有少突胶质细胞的特征,也显示19q 的等位缺失。至今还没有TP53 胚系突变的患者发生少突胶质细胞瘤的报道。

〖细胞遗传学〗VAG影像园XCTMR.com

目前已经报道了60 余例少突胶质细胞瘤的G 带核型,大部分结果是正常核型或非克隆性核型。少部分显示有简单的克隆性异常,偶尔百复杂的克隆性核型。大部分异常包括单个性.染色体的缺失、22 号染色体的缺失和7 号染色体的获得。结构性染色体的异常包括转位和缺失,最常见发生于卜号染色体短臂。另外,9p缺失似乎多于随机发生的频率,19q的结构异常很少检测到。

〖分子遗传学〗VAG影像园XCTMR.com

19 号染色体 利用杂合性缺失(LOH)方法检测的少突胶质细胞瘤最常见的遗传学改变就是19号染色体长臂的杂合性缺失。不同研究中报道的19q LOH 发生频率不同,从50%~80%。在大部分少突胶质细胞瘤中,缺失累及了所有已知的19q 位点,表明几乎全部染色体长臂都缺失了。也有19q 部分或中间发生LOH 的病例报道,这些研究都试图界定在19q 上可能存在的少突胶质细胞瘤相关的肿瘤抑制基因。最近报道了19q 上一个常见的缺失,定位到19q13.3 上遗传标记D19S4.12 和D19S596 之间的1.5Mb 区域。这个区段与一个可能包含星形细胞瘤进展相关基因的区段相互重叠,它定位在19q13.3一q13.4 上D19S412 和STD标记之间的大约900kb 片段。
1 号染色体 少突胶质细胞瘤中第二个常见的遗传改变是l 号染色体短臂的LOH。在一组研究中,LOH发生率是67%(14/21),而其他的研究报道发生率从40%(6/15)到92%(11/12)不等。实际上所有具有1 pLOH 的少突胶质细胞瘤都同时存在19q 的等位缺失。有研究提示这两种遗传缺陷具有协同作用。最近有研究表明,1p 上有一个以上肿瘤抑制基因参与少突胶质细胞瘤的发生。利用多个多态性微卫星标记定位1p 的缺失位点,发现至少有2 个可能的肿瘤抑制基因位点,分别是1p36.3 上位于D1S76 和D1S253 之间,和1p34—35上位于D1S482和D1S2743之间。有人也将可能的相关基因定位到1p36(D1S468和D1S1612之间)。其他作者也利用LOH 发现常发生在少突胶质细胞瘤的1p 缺失位于D1S252 和D1S228(1p13 一p36.1)之间。少量少突胶质细胞瘤有lp32 的CDKN2C(p181YK4c)的突变和纯合性缺失。通过对1p36.3 上的TP53 肿瘤抑制基因的同源基因p73 进行突变分析,未发现在少突胶质细胞瘤中有任何改变。
其他染色体 除了19q和lp的遗传物质缺失,WHOⅡ级的少突胶质细胞瘤也有其他染色体的异常,最常见4、6、ll p、14 和22q 的遗传物质缺失。9号和10 号染色体异常在WHO U 级少突胶质细胞瘤中不常见。有报道在个别低级别少突胶质细胞瘤有10q25—26 的缺失。
TP53 与星形细胞瘤相比少突胶质细胞瘤17p 的缺失很少见(<lO%)。TP53基因的突变只出现在约10%~15%的病例。而TP53蛋白的免疫组化阳性率略高,提示野生型蛋白的聚集。
生长因子和受体 大约一半的WHOⅡ级和间变型少突胶质细胞瘤有表皮生长因子受体(EGFR)的mRNA和蛋白强表达,但没有EGFR 基因的扩增。这些肿瘤中EGFR 基因转录增强的机制目前还不太清楚。同时表达EGFR 和/或TGFαmRNA 的前体表明可能存在通过EGFR 系统的自分泌、近分泌或旁分泌生长刺激机制。有人报道,碱性FGF、I,DGFs、TGFb、IGFl 和NGF 等几种生长因子参与少突胶质细胞的增殖和成熟调节。血小板衍生的生长因子A 和B 及其相应的受体(PDGFR—a和PDGFR-b)在几乎所有的少突胶质细胞瘤中同时表达。
有几项研究报道,血管内皮生长因子(VEGF)和受体在少突胶质细胞瘤中有表达。可能是由于所使用的VEGF抗体不同,在这些研究中VEGF 表达活性和在组织中的分布各不相同。这些数据都显示VEGF 在少突胶质细胞瘤,尤其在间变型少突胶质细胞瘤的血管生成中起重要作用。
【组织起源】
少突胶质细胞瘤命名主要根据组织病理学改变,瘤细胞的形态类似正常的少突胶质细胞,但是否真是这种细胞起源的证据有限。目前尚不知道少突胶质细胞瘤是起源于成熟的少突胶质细胞还是成熟的胶质前体细胞的肿瘤性转化。实验研究提示,:在啮齿动物中枢神经系统组织发育过程中,少突胶质细胞的来源之一是双相前体细胞(O2一A 前体),该细胞可分化成少突胶质细胞或2 型星形细胞。少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤来自普通前体细胞,即与啮齿O 一2A 前体极相似的人类前体细胞的肿瘤转化,这一假说目前尚未证实。
【预后和判断因素】

〖预后〗VAG影像园XCTMR.com

所有级别少突胶质细胞瘤手术后存活中位数时间是3~5 年。不同报道显示WHOⅡ级少突胶质细胞瘤患者平均存活3.5~4. 4年,5年和10年存活率分别为38%~76%和19%~59%。有人报道Kernohanl 级和Ⅱ级少突胶质细胞瘤患者中期存活时间达到9.8 年。少突胶质细胞瘤常局部复发,复发病例恶变并不少见,但比弥漫型星形细胞瘤少。

〖判断因素〗VAG影像园XCTMR.com

临床因素 预后较好的因素包括手术时患者年轻,肿瘤位于额叶,手术后Karnofsky 分值神经影像学无反差增强,肉眼全部切除肿瘤和肿瘤部分切除病例术后放疗。
组织病理学 提示预后不好和坏死、核分裂多、细胞密度高、核的不典型性细胞的多形性以及微血管增殖。
增生 大量研究评估了Ki -67(MIB -1)指数对少突胶质细胞肿瘤判断预后的意义。一项32例WHOⅡ级少突胶质细胞瘤研究显示,Ki-67 标记>3%预后不好。另一项89 例少突胶质细胞瘤研究显示5年存活率为83%,MIB-1 标记指数<5%,仅24%患者MIB -1 阳性细胞>5%。Coons等有类似的报道,他们以5%MIB-1 阳性细胞为界,把患者分成两组,患者存活率明显不同。在这项数据中,Kros 等发现Ki-67标记指数具有评估预后的价值,与患者年龄、肿瘤部位和组织学分级无关。相反wharton 等对32 例少突胶质细胞瘤研究后发现,MIB -1 染色和存活率无明显关系。据Cairncross 等报道,间变型少突胶质细胞瘤对化疗药物甲基苄肼、CCNU 和长春新碱(PCV)的反应与MIB-1 指数无明显关系。尽管如此,MIB-1 指数越高患者存活率越低。
肿瘤抑制基因的表达 Miettinen 等报道,少突胶质细胞瘤核p16 阴性患者的存活率低于p16阳性。两项研究表明肿瘤表达TP53 蛋白与患者低存活率相关。然而在间变型少突胶质细胞瘤研究中显示TP53突变和p53 表达不具有评估预后的价值。流式细胞仪结果显示S 期的肿瘤细胞数与预后相关,DNA多倍体对预后判断无帮助。凋亡指数的预后元显著相关性。
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