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骨和关节——Werner 综合征

  来源:影像园  作者:病理学 【复制分享】【讨论-纠错】【举报
【定义】
Werner 综合征(Werner syndrome,WS)为少见的常染色体隐性遗传不稳定(geneticinstability)综合征,由WRN 基因突变所致。患者可在10~30 岁发生早老性面容,同时发生肿瘤性和非肿瘤性疾病的危险性增加。可发生的肿瘤包括软组织肉瘤、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、脑膜瘤、造血系统肿瘤和骨肉瘤。最常见的死因为恶性肿瘤以及动脉粥样硬化性心血管疾病。
【同义词】
成人早老症。
【发病率】
WS 的发病率在全球范围内为1/22000 到1/106,不同国家发病率的不同与突变形式和近亲繁殖均有关系。不确定的发病率是由于临床表现变化多端和发生较晚所致,并导致无法做出全面的诊断。
【临床特点】
和诊断标准
最恒定的临床发现出现于10 岁以后,包括双侧白内障、类似于硬皮病的皮肤病、身材矮小、早老性白发病和脱发。由于近亲繁殖,可导致兄弟姐妹中多人患病。次常见的临床表现为糖尿病、性功能减退、骨质疏松症、软组织钙化、早熟性动脉粥样硬化性心血管疾病、嗓音异常、声音嘶哑、扁平足。明确的诊断是建立在所有恒定临床表现和至少2个次常见临床表现的基础上。24 小时尿透明质酸升高、纤维母细胞和外周血淋巴细胞的WRN 蛋白缺失以及8p 染色体上的WRN 基因突变,均对诊断有一定的作用。
临床计分系统对于可能是WS 患者的诊断更为明确可靠,关于该计分系统和临床诊断的更多资料可登录Werner Syndrome 国际登记网站查询:www.pathology.washington.edu/ research/werner/registry/diagnostic.html。
Werner 综合征患者具有发生一种或多种肿瘤的高危性,表21.05左列中为该综合征患者常发生的肿瘤,占WS 患者中已报道所有肿瘤的71%,右列中为较少发生的肿瘤,由于患者数量少,尚无法证实其与该综合征的确切关系。本表中所列肿瘤总数为257,括号中所列数字为每个肿瘤所占百分比。
【肿瘤性疾病】
WS 患者具有发生肉瘤和上皮性肿瘤的高危性,但不同的肿瘤发生概率不同,下列肿瘤的发病率依次下降的顺序为:软组织肉瘤、甲状腺癌、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、恶性或癌前造血源性疾病和骨肉瘤。许多其他肿瘤在WS 患者中亦可见到,如成人多见的上皮性恶性肿瘤等,但尚不清楚其发病率是否超过一般人群。上述不同组织学类型的肿瘤与另2个RecQ 解旋酶缺陷综合征(Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征)中所见到的类型尽管不完全相同,但有一定的重叠。WS 患者所发生肿瘤的以下几个特征说明,RecQ 解旋酶缺陷综合征具有遗传性恶性肿瘤易感性:①患者发生肿瘤的年龄相对较早;②发生肿瘤的部位并非该类型肿瘤的多发部位(如髌骨的骨肉瘤);③所发生肿瘤为不常见的组织学亚型;④同时或相继发生多种肿瘤。WS 患者肿瘤发病的危险是普通人群的30 倍,而肢体末端雀斑样黑色素瘤的发病风险可升高1000 倍。
表 21.05Werner 综合征中发生肿瘤的组织学改变
常见肿瘤(71%)不常见肿瘤(29%)软组织肉瘤(15.5%)非黑色素瘤性皮肤癌(5.8%)恶性纤维组织细胞瘤平滑肌肉瘤纤维肉瘤恶性神经鞘瘤滑膜肉瘤横纹肌肉瘤甲状腺癌(14%)滤泡性癌乳头状癌间变性癌恶性黑色素瘤(12.6%)肢体末端lentigenous 黑色素瘤粘膜黑色素瘤脑膜瘤(11.1%)良性多发性/恶性造血源性肿瘤(11.1%)急性髓性白血病(M1-5)红白血病(M6)巨核细胞白血病(M7)骨髓纤维化/骨髓发育不良再生障碍性贫血骨肉瘤(6.3%)肝胆系统癌(5.3%)肝细胞癌胆管细胞癌胆囊癌生殖泌尿系统肿瘤(4.8%)膀胱癌子宫/卵巢癌肾细胞癌前列腺癌精原细胞瘤胃肠道癌(4.3%)胃癌食管癌胰腺癌结肠癌乳腺癌(3.9%)口咽部癌(2.4%)
WS患者发生的软组织肉瘤包括恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤等。甲状腺癌的3个组织学亚型(滤泡性、乳头状和间变性)在WS 患者中均可发生,其中以相对少见的滤泡性癌更为突出。目前尚未有WS 患者患甲状腺髓样癌的报道。恶性黑色素瘤几乎均发生于手掌、足底(肢端雀斑样黑色素瘤)以及鼻腔和食道黏膜,且为相对少见的亚型。WS 患者发生的造血源性肿瘤包括急性髓性白血病(M1-5)、红白血病(M6)、巨细胞白血病(M7)、发生于骨髓发育不良的不典型白血病,骨髓发育不良(癌前病变)、骨髓纤维化以及再生障碍性贫血等,发生上述情况可能是由于骨髓细胞发生的遗传损害逐渐积累的结果。
【遗传学】
WS 为常染色体隐性遗传病,WS 与Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征同为一组遗传不稳定性/恶性肿瘤易感性综合征,均由人RecQ 解旋酶蛋白缺失所致。
【基因结构和表达】
WRN 基因长165 kb,位于8p11-12,由35个外显子构成,转录2个稳定的RNA,其中较短者(5.8 kb)广泛表达于许多细胞、组织和器官。162kD的WRN 蛋白在正常个体和WRN 突变基因单拷贝杂合子携带者的细胞系和组织标本中,通过Western blot 分析很容易检测到。但表达水平对于细胞类型或发育的影响尚未见报道。WRN 蛋白兼有解旋酶和核酸外切酶活性,可能在体细胞同源重组修复中起到重要的生理作用。
【突变】
WS为常染色体隐性遗传病,因此患者WRN 的2个等位基因均发生突变,实际上所有已鉴定得到的WRN 患者均发生截断开放读框的突变,并可导致蛋白表达减少或丢失,进一步可通过突变特异性等位基因的鉴别和/或序列测定证实这一现象。突变分析对于在年轻患者中诊断WS 可提供有力的帮助,特别是临床表型不完全而导致诊断有疑问的时候更是如此。
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